항 TNF 제제 치료에 견디기 힘든 중증 류마티스관절염 환자에서

Tofacitinib (토파시티닙) 치료 증례

김호연 교수
건국대학교병원 류마티스내과

정민영 전임
건국대학교병원 류마티스내과

"장기간 메토트렉세이트(MTX)를 포함한 항 류마티스 약제 치료에 반응이 없는 중증 류마티스 관절염(Rheumatoid arthritis, RA) 환자들에게는 항 TNF 제제를 투여하게 된다. 그러나 항 TNF제제에 부작용이 있거나, 치료 효과가 부족한 환자들은 JAK inhibitor인 Tofacitinib (토파시티닙)이 추천되고 있다. 특히 장기간 주사제 치료에 거부감이 있는 RA 환자들은 이 경구용 Tofacitinib이 새로운 대안으로 떠오르고 있다."

증례   
연령 : 64세
성별 : 여성

주요 증상 및 병력
환자는 6년 전부터 다발성 관절통과 반복적인 관절의 부종, 압통으로 메토트렉세이트(MTX)를 포함한 항 류마티스 약제를 수년간 복용하였으나 큰 호전이 없어 본원으로 전원되었다.

임상 경과
경구용 스테로이드(prednisolone 5 mg), NSAIDs, MTX 15 mg을 주로 투여하면서 경과를 관찰 중이었으나, ESR은 28 mm/hr, CRP는 1.31 mg/dL로 상승소견을 보였으며, DAS28은 6.51로 질병활성도가 조절되지 않았다. TNF inhibitor를 투여하기로 하였고, Adalimumab (아달리무맙, 휴미라^Ⓡ)을 투여하였다. 투여 후 임상적인 호전을 보였으나, 투여 2회 후에 대상포진이 발생하여 Adalimumab 치료를 중단하였다. 그 후 MTX 10 mg, prednisolone 5 mg, NSAIDs를 투여하면서 경과를 관찰하였으나 ESR 10 mm/hr, CRP 0.05 mm/hr, DAS28은 4.89로 질병활성도가 조절되지 않아 local에서 대상포진의 치료를 마친 후 5개월 뒤에 Etanercept (에타너셉트, 엔브렐^Ⓡ)로 변경 투여하였다. 그러나 투여 9회 만에 대상포진이 재발하였고, 상기도 감염이 합병되어 Etanercept의 투여를 중지하였다. 이후 지속적인 관절 증상과 함께 ESR 37 mm/hr, CRP 0.43 mg/dL로 증가 소견을 보여, 2번째 발생한 대상포진을 치료한 약 4 개월 뒤부터 Leflunomide (레플루노미드, 아라바정^Ⓡ) 10 mg을 추가 투여하였다.
약 1년 반 가량 투여를 유지하면서 경과를 관찰하였으나, 지속적인 질병활성도의 증가(ESR 33 mm/hr, CRP 0.49 mg/dL, 압통관절수 16개, 부종관절수 9개, VAS 80 mm, DAS28 6.55) 소견을 보여 다른 생물학적 제제의 투여를 고려하였다. 그러나 환자가 주사 투여에 따른 불편함과 대상포진의 2회 재발을 이유로 추가적인 주사제 치료를 거부하여 경구 Tofacitinib (토파시티닙, 젤잔즈정^Ⓡ) 5 mg 2회/일 투여를 고려하게 되었다.

임상 병력 요약
64세 여성 환자로 6년 전 류마티스관절염으로 진단받았다. 지난 3년간 반복적으로 대상포진이 발생하여 항 TNF 제제(Adalimumab, Etanercept) 투여를 중단하였다. 그 후 약 1년 반 동안 MTX와 Leflunomide를 투여 하였으나, 관절의 압통과 부종이 호전되지 않았다. 경구 Tofacitinib 투여 고려 당시 양 손목, 양 무릎, 팔꿈치, 중수지 관절에 압통을 동반한 부종이 지속되었고, 압통관절수 16개, 부종관절수 9개, ESR 33 mm/hr, VAS 80 mm로 DAS28 6.55이었다. 다른 관절 외 임상 소견은 없었고, 잠복결핵검사는 음성이었다.

치료 경과
2013. 5 – 2015. 7의 치료 경과
MTX 15 mg, prednisolone 5 mg, aceclofenac 100 mg 2회/일로 치료, 이후 질병활성도가 조절되지 않아 기존 약제에 더하여 Adalimumab 40 mg을 추가로 투여하였다. 투여 2회 후에 대상포진이 발생하여 Adalimumab의 투여를 중지하였고, local 의원에서 대상포진을 치료하면서 MTX 10 mg, prednisolone 5 mg으로 치료를 유지하였다. 대상포진이 완치된 뒤 3개월 후에도 질병활성도가 잘 조절되지 않아 Etanercept 50 mg을 MTX 10 mg, prednisolone 5 mg, lornoxicam 4 mg BID와 병용 투여하였으나, 투여 9회 만에 대상포진이 재발되어 Etanercept의 투약을 중단하였다. 이후 MTX 10 mg, leflunomide 10 mg, prednisolone 5 mg, lornoxicam 4 mg BID로 치료를 지속하면서 1년 반 가까이 경과를 관찰하였으나 호전되지 않아 Tofacitinib의 경구 투약을 고려하였다.   

Tofacitinib 치료
Tofacitinib은 5 mg 2회/일로 투여하였으며, MTX 10 mg, prednisolone 5 mg과 병용 투여를 유지하였다. 투여 4주 후부터 prednisolone을 2.5 mg으로 감량하였으며, 현재 투여 4개월째에 이르기까지 우려하였던 대상포진의 재발은 발생하지 않았다. ESR 9 mm/hr, CRP 0.01 mg/dL, 압통관절수 0개, 부종관절수 7개, VAS 60 mm, DAS28은 3.14로 감소하였으며, 질병활성도는 잘 조절되고 있다.

고찰
본 환자는 TNF 억제제 투여 후 반복적으로 대상포진이 발생하여 주사 투여에 대한 심리적인 부담감과 거부감을 가지게 되었으며, 이로 인해 지속적인 주사 치료가 어려워 경구 제제로 Tofacitinib을 선택한 경우이다.
Tofacitinib의 효능에 대해서는 아직까지 기존의 생물학제제에 비해 많은 연구가 이루어지지 않았다. 그러나 최근 Roy F (N Engl J Med, 2012) 등은 Tofacitinib Monotherapy의 효용성을 보고하였고, Ronald F (N Engl J Med, 2013) 등은 Tofacitinib이 Adalimumab에 비해 우수한 치료 효과를 보임을 관찰한 바 있어, 항 TNF 제제 주사 치료에 강한 거부감이 있는 환자들에게 Tofacitinib은 효용성 측면에서 좋은 대안이 될 수 있을 것으로 사료된다. 한편, Winthrop 등은 Tofacitinib의 대상포진 발생률이 서구 지역에 비해 아시아 지역에서 높은 것으로(100인년 당 4.4 VS 7.7) 보고하여, 이전에 대상포진의 과거력이나 재발을 경험했던 환자들에게 Tofacitinib을 투여하는 것은 쉽지 않은 일이었으나, 이어 2015 ACR에서 Tofacitinib 5 mg 2회/일을 synthetic DMARDs 및 glucocorticoids와 병용 투여한 경우 대상포진의 발생률이 100인년 당 4.82로 증가한 데 비해, DMARDs와 glucocorticoids를 모두 제외하고 Tofacitinib을 단독 투여한 경우에는 대상포진의 발생률이 현저하게 감소하는 경향을 보임을 밝혀내었다<그림 1>.

지금까지 알려진 바로는 Tofacitinib은 항 TNF 제제와 달리 MTX와 병용하지 않고 투약이 가능하여, 대상포진의 과거력이 있는 환자의 경우 Tofacitinib 단독 투여를 우선 고려할 수 있을 것으로 생각된다.
상기 증례의 환자는 Tofacitinib을 투여하고 4개월에 이르는 추적기간 동안 대상포진의 재발은 없었으며, 질병활성도 조절도 잘 되고 있어 결과적으로 스테로이드 용량을 감량하여 현재까지 만족할만한 치료 효과를 보인 경우이다.

Reference
Fleischmann R, Kremer J, Cush J, et al. Placebo-controlled trial of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2012;367(6):495-507. doi: 10.1056/NEJMoa1109071.

van Vollenhoven RF, Fleischmann R, Cohen S, et al. Tofacitinib or adalimumab versus placebo in rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2012;367(6):508-19. doi: 10.1056/NEJMoa1112072.

Winthrop KL, Yamanaka H, Valdez H, et al. Herpes zoster and tofacitinib therapy in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheumatol. 2014;66(10):2675-84. doi: 10.1002/art.38745.

Winthrop KL, et al. Herpes Zoster and Tofacitinib: The Risk of Concomitant Nonbiologic Therapy. 2015 ACR abstract #48541