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 호르몬제, SERM


     
                                 
 김정희 교수

(서울대학교병원 내분비대사내과)


골다공증은 남성보다 여성에서 더 흔하고 골절 위험은 폐경 후 급격히 증가한다. 이러한 사실은 여성호르몬과 골다공증과의 깊은 관련성을 시사하고 여성호르몬의 골다공증 치료제로 사용하려는 활발한 움직임이 있어왔다. 최근 골다공증의 강력한 치료제였던 비스포스포네이트의 장기간 부작용으로 식도암, 악골 괴사, 비전형 대퇴골절 등에 대한 인식이 퍼지면서 에스트로겐 작용 기전에 근거한 선택적 에스트로겐 수용체 길항제 (Selective estrogen receptor modulator, SERM), 새로 개발된 조직 선택적 에스트로겐 복합체 (Tissue selective estrogen complex, TSEC) 에 대한 관심이 커지고 있다.


1. 에스트로겐 – 여성 호르몬 보충 요법
여성호르몬요법은 폐경후 에스트로겐 결핍으로 인해 발생할 수 있는 증상과 질환을 예방 및 치료할 목적으로 시행할 수 있다. 여성호르몬요법은 에스트로겐 단독요법(estrogen therapy, ET)과 에스트로겐-프로게스토겐 병합요법(estrogen-progestogen therapy, EPT) 의 두 가지로 분류할 수 있는데 자궁이 없는 여성에서는 ET를 시행하고 자궁이 있는 여성에서는 자궁내막의 증식을 막기 위해 EPT를 시행하는 것이 일반적이다.
1900년도 중반에 Albright 등이 폐경 후 골다공증 여성에서 에스트로겐 치료가 칼슘 부족을 정상화시킨다는 것을 밝히면서 에스트로겐 결핍과 골다공증의 관계가 처음 알려졌다. 이후 대규모 연구인 Women’s Health Initiative (WHI), National Osteoporosis Risk Assessment (NORA), Million Women study, PEPI (Postmenopausal Estrogen Progestin Intervention) 등 에서 폐경 여성에서 여성 호르몬제 (에스트로겐, 에스트로겐-프로게스테론 요법) 투약시에 요추 골밀도는 3.5~6.8%, 대퇴골 골밀도는 1.7~4.1% 증가하고 WHI 연구에서는 5년 후 척추 골절 및 대퇴 골절을 34% 까지 낮추는 것으로 보고되었다.
 또한 WHI 연구에서 시행된 비골격계 효과에 대해서는 50대에서 여성호르몬요법은 전체 사망률과 관상동맥질환의 위험을 감소시켰으나 연령이 증가함에 따라 위험도가 증가하여 폐경 후 10년 이내 여성에서는 위험성이 높지 않았다. 또한 프로게스테론의 투약에 따라 유방암과 관상동맥질환, 정맥 색전증의 위험을 높이는 것으로 보고되었다. 특히 에스트로겐만 7년간 투약한 경우 유방암의 위험 증가는 보고되지 않았다. 에스트로겐과 프로게스테론의 다양한 용량과 결합에 대해서는 연구되지 않았으나 비슷한 위험과 효과를 보일 것으로 기대된다.
현재 이러한 위험 부담 때문에 여성호르몬요법은 중등도 이상의 폐경기 증상을 치료하는 목적으로 단기간 가장 효과적인 최저 용량을 사용하도록 권하고 있으며 정확한 기간에 대해서는 정해져 있지 않으나, 폐경 후 10년이내 동안만 고려할 것을 고려하고 있다. 단. 조기 폐경 여성에서는 자연 폐경 연령까지 여성호르몬을 보충할 것을 권하고 있다. 또한 여성호르몬제는 임신 수유기, 자궁 부정 출혈, 정맥 혈전증, 최근 관상 동맥 질환이 있는 경우, 유방암이나 자궁내막암의 병력이 있는 경우, 현재 간 질환이 있거나 혈압이 조절되지 않는 경우는 금기이다.
60세 이상 여성에서 골다공증 골절의 예방만을 위해 표준 용량의 여성호르몬 요법은 권장되지 않는다. 또한 여성호르몬제를 중단하는 경우 골밀도에 대한 효과는 즉시 소실되므로 골밀도 유지를 위한 다른 치료방법 (비스포스포네이트, SERM 등)으로 대체가 필요하다.


2. 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 (Selective Estrogen Receptor Modulator, SERM)
 SERM 은 합성 비스테로이드계 물질로 에스트로겐 수용체가 존재하는 여러 장기에 작용하여 생물학적 작용을 보이는데, 주요 작용기전은 표적 세포 내에 분포하는 에스트로겐 수용체 (리간드-의존성 전사인자) 및 여러 단백 물질의 영향을 통해 일어난다. SERM 은 어떤 조직에서는 에스트로겐 수용체 리간드로 작용하는 한편, 다른 조직에서는 경쟁적으로 에스트로겐과 수용체의 결합을 방해하여 길항제로 작용한다. 각각의 SERM 은 세포 내에 존재하는 공활성인자 (co-activator)나 보조억제 인자 (co-repressors)과 함께 에스트로겐 수용체의 독특한 구조적 변화를 유발하여 표적 유전자 전사를 조절한다. 이와 같은 SERM의 약물학적 특성은 에스트로겐과 연관이 있는 여러 질환에서 다양한 치료적 접근을 시도할 수 있는 장점이 있다. 즉, 갱년기 증상의 완화와 골밀도의 향상을 보이면서 심혈관계 질환, 치매, 비뇨기계 증상, 유방암, 자궁내막암, 난소암의 위험은 낮추고 정맥 혈전증 위험은 높이지 않는 이상적인 약제 개발이 기대되어 왔으나 아직은 완성하지 못한 상태이다. SERM은 1960년대부터 소개된 후 현재까지 지속적으로 새로운 형태의 개발과 도입이 되고 있으며 최근 National Osteoporosis Foundation 에서는 에스트로겐 항진제/길항제 (Estrogen Agonist/Antagonist) 라는 이름으로 새롭게 명명하고 있다. 


1) Tamoxifene
1960년대 초에 개발된 SERM의 원형으로 발견 당시에는 유방 조직에 대한 항증식성 작용이 있는 것으로 밝혀져 에스트로겐 수용체 양성인 유방암의 치료로 현재 널리 사용되고 있다. National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) 에서는 에스트로겐 수용체 양성 침윤성 유방암의 위험도를 약 50% 정도 감소시킨다는 결과로 고위험군 여성에서의 chemopreventive agent 로 승인받았다. Tamoxifene 은 골에서는 약한 에스트로겐 항진 작용을 보이지만 기존 연구들에서 유의한 골밀도의 증가나 골절 예방에 대한 효과는 매우 다양하게 보고되어 실제 골다공증 치료제로 쓰이지는 않는다.


2) Raloxifene
미국과 유럽에서 폐경 후 골다공증의 예방 및 치료로 허가되었으며 골과 심혈관계에는 에스트로겐 항진작용을 보이며 자궁과 유방에는 길항작용을 보이므로 골절 예방 및 치료에 널리 사용되고 있는 SERM 이다. 임상적 효과는 MORE, CORE, RUTH 등의 대규모 연구들을 통해 입증되고 있다. 골흡수와 골전환을 유의하게 감소시키며 대퇴골과 척추골 골밀도를 약 2-3% 증가시키고 (에스트로겐의 절반 정도) 척추 골절의 위험을 30-60% 감소시킨다. 반면 비-척추골절에 대한 예방효과에는 제한점을 보인다.
CORE 연구에서는 위약군에 비해 Raloxifene 투약군에서 유방암 빈도가 59% 감소하였으며 MORE 와 CORE 두 연구를 분석했을 경우 위약군에 비해 66% 감소하였다. 미국 FDA 에서는 2007년 유방암 고위험군 폐경 후 여성에서 유방암 예방목적으로도 사용을 승인하였다. 하지만 침윤성 유방암의 치료나 유방암의 재발 예방 또는 비침윤성 유방암의 위험 감소 목적으로는 적응증이 되지 않는다. 유방암 예방효과에 대해 raloxifene 과 tamoxifene을 비교한 연구 (STAR) 에서는 두 약물 투약군에서 유방암 빈도는 유사했으며 심각한 부작용은 Raloxifene 군에서 적은 것으로 보고하였다.
이상 반응으로는 안면홍조와 다리 통증이 있으며 안면 홍조는 1/4에서 치료 후 6개월 내에 나타난다. 안전성에 대해서는 8년동안 심혈관 질환(심근경색, 뇌졸중), 자궁암, 자궁내막증식증, 난소암 등에 있어 위약군에 비해 위험도의 증가는 보이지 않았다. 반면 정맥 혈전증 (1.7배 증가, 에스트로겐 투약시와 비슷한 정도) 및 치명적인 뇌졸중의 빈도는 위약군에 비해 증가하는 결과를 보였다. Raloxifene 이 중성지방, LDL 콜레스테롤의 감소를 가져와서 심혈관 보호 효과를 기대하였으나 실제 임상에서는 증명하지 못했다.
금기증은 정맥혈전증의 병력이 있는 경우, 장기간 절대 안정이 필요한 경우, 수술 전후 등에서는 투여하지 않는다. 수술 등 장기간 부동 상태가 예상되는 경우 최소 3일전에는 raloxifene 을 중단하도록 하며 보행이 가능해질 때까지는 투약하지 않는다.


3) Bazedoxifene
폐경 후 골다공증의 예방과 치료 목적으로 최근 출시된 SERM이다. Miller 등의 3상 임상 연구에서는 1,583명 정상 및 낮은 골밀도의 폐경 후 여성에서 Bazedoxifene 10, 20, 40mg 투여군 모두 위약군에 비해 척추 및 대퇴골 골밀도의 증가에 유의한 효과가 있었다. 다른 3상 연구에서는 7,492명의 골다공증이 있는 폐경 여성에서 Bazedoxifene 투여시 위약에 비해 3년째 새로운 척추 골절의 발생을 유의하게 감소시켰다. (Bazedoxifene 20mg -42%, 40mg -37%). 비척추골절의 발생률은 각 군간에 차이가 없었지만 골절 고위험군에서는 Bazedoxifene 20mg 투여군에서 위약에 비해 비척추골절 위험을 50% 감소시켰다
가장 흔한 이상 반응은 안면홍조와 다리 경련이었다. 안전성 측면에 있어서도 유방암, 자궁내막암, 자궁내막증식증, 뇌졸중 등의 빈도는 증가하지 않았고 정맥 혈전증 (0.4%), 하지 경련 (10.9%)등의 빈도는 raloxifene 과 유사한 정도였다. 또한 신장에 영향을 미치지 않으면서 골절 발생율을 줄이고 골밀도를 유의하게 증가시켰다. 특히 Bazedoxifene 은 자궁 내막에서 에스트로겐 길항 효과를 보이는데 자궁내막 증식 억제 효과가 다른 SERM에 비해 우수한 것으로 밝혀지고 있다. 이에 따라서 폐경 여성에서 에스트로겐에 의한 폐경 증상의 조절 효과와 골에 대한 SERM 의 긍정적 효과를 같이 얻을 수 있는 TSEC (Tissue-selective estrogen complex)과 같은 약물이 개발되었다.


3. 조직 선택적 에스트로겐 복합체 (Tissue selective estrogen complex, TSEC)
접합 에스트로겐 (Conjugated estrogen, CE) 과 SERM 의 결합체로 만들어진 것으로 갱년기 증상 (열성 홍조, 질 위축, 성교통)을 개선하고 골소실을 예방하면서 자궁내막과 유방은 보호하는 목적으로 개발되었다. 자궁 내막 증식 억제 효과가 강한 Bazedoxifene 과 접합 에스트로겐 제제의 3상 연구(the Selective estrogens, Menopause, And Response to Therapy, SMART)에서 3,397명의 폐경 후 여성에서 2년간 투약하였을 때 자궁 내막 증식은 위약군과 거의 비슷하였으며 (1% 이하) 척추와 대퇴골 골밀도의 유의한 증가를 보였다. 또한 Bazedoxifene 20mg 과 0.45 또는 0.625 mg CE 병합시에 갱년기 증상의 유의한 호전을 보였으며 유방암 발생 빈도는 오히려 낮고 심혈관계 질환이나 정맥 혈전증의 발생율에서는 유의한 차이가 없었으나 이에 대해서는 더 장기간 연구가 필요할 것이다. 가장 흔한 부작용으로 관절통, 감염, 두통, 복통, 독감 유사 증상이 있었으나 위약군과의 차이는 없었고 근육 경련이 위약군보다 유의하게 높았다 (7.2~10.9% vs. 5.2%). 

 

<표 1> 호르몬제와 SERM, TSEC 제제의 임상적 효과와 부작용

약제

골격계

유방

자궁내막

심혈관계

Estradiol

+++

+++

+++

+++

Tamoxifen

+

-

++

+

Raloxifene

++

-

-

+

Bazedoxifene

++

-

-

+

TSEC

++

-

-

+

 +, 에스트로겐 효과, -: 효과 없음. (혹은 항에스트로겐 효과)


4. 환자의 특성에 따른 적절한 약제 선택
50-59세 폐경기 증상이 있는 여성에서는 여성호르몬제나 TSEC을 고려할 수 있으며 골다공증이 있는 경우에는 TSEC 을 먼저 고려할 수 있다. 50-59세 폐경기 증상이 없는 골다공증 여성 환자에서는 SERM, 비스포스포네이트를 우선적으로 투약하고 부작용이 있는 환자에서는 여성호르몬제나 TSEC도 고려할 수 있다. 60세 이상 골다공증 여성 환자에서는 SERM, 비스포스포네이트가 일차 약제이다.


References
International Menopause Society. Updated 2013 International Menopause Society recommendations on menopausal hormone therapy and preventive strategies for midlife health. Climacteric. 2013 Jun;16(3):316-37
Pinkerton JV et al. Use of SERMs for treatment in postmenopausal women. J Steroid Biochem Mol Biol. 2014 Jul;142:142-54.
Santiago Palaciosa et al. EMAS clinical guide: Selective estrogen receptor modulators for postmenopausal osteoporosis Maturitas 71 (2012) 194– 198
National Osteoporosis Foundation, Clinician’s guide to prevention and treatment of osteoporosis (2014)
대한골대사학회, 골다공증의 진단 및 치료 지침 (2013)

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