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근거중심 고지혈증의 치료

한기훈 교수(서울아산병원 심장내과)


Statin 제제가 유용한 환자군
 AHA/ACC 가이드라인은 주로 statin 제제가 유용한 환자군에 대한 정의를 내리고 그에 대한 근거를 제시하고 있다. 즉 고위험군에게 statin 제제를 동원해서 치료를 하는 것이 미래에 있을 심혈관 질환의 발생을 억제할 수 있는 가장 좋은 방법이라고 말하고 있다. 결국 혈관에 변화가 있을 것 같은 사람 또는 이미 변화가 있는 사람들이 statin 제제가 가장 효과가 좋다는 의미이다.
 2013년 이전에 가장 마지막으로 나온 가이드라인은 ESC 가이드라인이다. 이 가이드라인에서는 심혈관질환 병력자, 말초혈관질환자, 당뇨를 주요 위험인자로 규정했다. HDL-C 수치를 증가시키는 약이 개발됐지만 임상 연구에서 그 효과가 입증되지 않아 ESC 가이드라인에서부터는 HDL-C 수치의 중요도가 약간 희석되었고 대신 그간 나왔던 여러 연구들(SHARP 등)을 통해 CKD, 허혈성 뇌졸중 환자 등에 대한 statin 제제의 치료 효과가 입증되었기 때문에 ESC 가이드라인에서는 statin 제제를 먹어서 효과가 좋을 것 같은 고위험군이 극적으로 확장되는 현상이 나타났다. ESC 가이드라인에서는 statin 제제가 매우 효용성이 좋다는 근거자료가 생겼기 때문에 statin 제제 치료로 나타나는 LDL-C 수치의 변화를 매우 단순화 시켰고 고위험군에 대해서 더 공격적인 치료를 하도록 방향을 확실하게 정의해 주었다. 즉 고위험군의 경우 statin 제제를 사용해 LDL-C 수치를 기준치에서 50%를 감소시키든지 70 mg/dl 미만으로 낮추라고 권고했다.
 이번에 발표된 AHA/ACC 가이드라인은 하나부터 열까지 친절하게 알려주는 것이 아니고 statin 제제라는 약제를 최소한의, 이런 정도의 환자에게는 사용해야 한다는 기준을 알려주고 있다. 이런 시각의 차이가 생긴 이유는 다음과 같다. 지금까지는 statin 제제를 사용한 임상연구들이 지질 파라미터를 특정 수준에 도달하도록 하기 위해 용량을 적정한 연구가 전혀 없고 특정 임상적인 상황에서 특정 용량을 사용했더니 효과가 좋았는데 그 때 LDL-C이 얼만큼 감소했는지 확인하는 디자인이었다. 그래서 그것을 가이드라인으로 일반화할 때는 LDL-C에 대한 목표 수치를 제시했었다. 하지만 이번 가이드라인에서는 LDL-C의 목표치를 제시하지 않고 환자에게 투여할 statin 제제의 용량만 제시해주고 있다. 즉 그 정도 용량을 쓰면 LDL-C 수치가 최소한 50% 감소해서 최소한의 효과는 있을 것이므로 statin 제제를 어떤 환자에게 사용할 것인지를 제시해주었다고 생각된다.


ASCVD의 2차 예방을 위한 statin 요법
 AHA/ACC 가이드라인에서는 statin 제제를 권장하는 4대 환자군을 선정했다. 첫번째 환자군은 심뇌혈관 병력이 있는 환자군으로 고강도 statin 요법을 권고하고 있다. 여기서 심뇌혈관이란 관상동맥, 두개내동맥, 경동맥, 말초동맥을 지칭하는데 이런 주요 혈관상에 모두 statin 제제가 효과가 좋다고 되어 있다. 하지만 관상동맥, 두개내동맥, 경동맥, 말초동맥에 동등한 수준의 죽상경화증이 있을 경우 statin 제제가 과연 모든 부위에 똑같은 효용성을 보이는지에 대해서는 의견의 차이가 있다. 개인적인 의견으로는 statin 제제가 관상동맥에서의 죽상경화증의 발생이나 진행을 지연시키고 심지어는 퇴행시키는 것에 대한 근거는 강력한 반면 그 외 부위들에 대해서는 statin 제제의 효과를 조사한 독립적인 무작위 대조 연구가 거의 없다.
 또한 반드시 고강도 statin 제제를 사용해야 하는가에 대해서도 많은 의견이 있을 것으로 생각된다. 잘 알려져 있듯이 atorvastatin은 좋은 약이다. 급성기 환자에 대한 고강도 statin 제제의 효과는 많은 연구에서 증명이 된 바 있다. 환자가 응급상황으로 실려와 급하게 염증도 줄여야 하고 항산화 스트레스도 줄여야 하는 상황이라면 현실적으로 지금 나와있는 statin 제제 중에서 가장 용량 면으로 효과가 증명이 잘 돼 있는 atorvastatin 80 mg을 쓰는 것이 타당하다고 생각된다. 그러나 심혈관 질환이 있더라도 안정된 상태일 때는 강도(intensity) 면에서 한 단계 낮은 종류의 statin 제제를 사용해도 미래의 심혈관질환 발생을 약 20~30% 줄여줄 수 있다는 임상연구 결과들이 있다. 그러므로 환자의 상황에 따라서는, 과연 강도가 높은 약물을 사용하라는 권고사항을 100% 받아들여야 하는가에 대해서도 의문이 있다.
 
ASCVD의 1차 예방을 위한 statin 요법
 AHA/ACC 가이드라인에서는 콜레스테롤 수치가 과도하게 높은 환자군, 당뇨병이 있는 환자군, 과중한 위험인자를 보유한 환자군에 대해서도 statin 제제가 ASCVD를 효과적으로 예방시켜줄 수 있다고 권고했다<그림 5>.





▶콜레스테롤 수치가 과도하게 높은 환자군
 LDL-C 수치가 190 mg/dl 이상인 환자들에 대해 ASCVD의 1차 예방을 위해 고강도(high intensity) statin 제제를 사용하라고 권고하고 있다. 이 가이드라인에 의하면 고강도 statin 제제를 사용하면 환자들의 LDL-C 수치가 50% 이상 감소될 가능성이 있으므로 사용해도 지나칠 것은 없다고 얘기하고 있다. 하지만 예를 들어 아직 HDL-C 수치도 높고 TG 수치도 괜찮고 당뇨도 없고 흡연도 하지 않고 혈압도 괜찮은 젊은 여성 환자에게 단순히 LDL-C 수치가 190 mg/dl 이상이라고 해서 atorvastatin을 40mg 이상, rosuvastatin 40mg씩 절대적으로 사용해야 하는지는 의문이다.
▶당뇨병이 있는 환자군
 ATP III 가이드라인은 당뇨병이 있으면 10 yr CHD risk가 20%라고 못을 박았다. 하지만 AHA/ACC 가이드라인에서는 당뇨병도 위험도를 산출하는데 사용되는 하나의 위험인자로 보았다. 40~75세의 환자가 제1형 당뇨병 또는 제 2형 당뇨병이 있으면서 10 yr ASCVD risk가 7.5% 이상인 경우에는 고강도 statin 제제를 사용하라고 권고했지만 10 yr ASCVD risk가 7.5% 미만인 경우에는 중강도 statin 제제를 사용할 수 있다고 되어 있다.
 당뇨병은 다른 위험인자에 따라 그 위험도가 달라질 수 있다. 심혈관 질환도 없고 LDL-C 수치도 그다지 높지 않으면서 당뇨병이 있는 고지혈증 환자들의 경우 임상연구에서 atorvastatin 10 mg/day로 대변되는 최소유효량(minimum effective dose)의 statin 제제를 사용해도 그 효용이 증명되었기 때문에 상대적으로 적은 위험도를 가진 당뇨병 환자들은 이 가이드라인에서 제시하는 statin 제제의 용량에 대해 재고해 볼 필요가 있다고 생각된다.
▶과중한 위험인자들을 보유한 환자군
 이번 가이드라인에서 10 yr ASCVD risk가 7.5% 이상인 경우 고위험군으로 분류하고 중강도~고강도의 statin 요법을 하라고 권고했다. 하지만 이런 기준을 적용할 경우 미국 전체 인구의 32%라는, 엄청난 수의 사람들이 고위험군에 속하게 된다. 또한 고위험군에서 남성과 여성의 비율이, ATP III 가이드라인 기준으로는 10:1 정도였는데 반해 이번 가이드라인 기준으로는 고위험군에 편입되는 여성의 수가 굉장히 증가하게 된다는 문제점을 내포하고 있다.


Statin 제제의 용량에 대한 의견
 이 가이드라인에서 권고하는 대로 대부분의 환자들에게 고강도 statin 제제를 사용해야 하는가? 1차 예방의 경우 여러 임상연구에서 statin 제제의 효과가 증명이 되었지만 이 연구들에서는 최대내성용량(maximum tolerable dose) 를 제시하고 있지 않기 때문에 이런 결과들을 우리나라의 현실에 맞도록 어떻게 가미 해야 하는지에 대한 논의가 필요하다.
 일본의 경우 2012년 발표된 JAS 가이드라인을 보면 자체적인 위험도 평가 알고리즘을 가지고 있다. 같은 죽상경화증이더라도 관상동맥에서의 죽상경화증을 위험도가 가장 높다고 분류했고 statin 제제를 이용해 LDL-C 수치를 100 mg/dl 미만으로 감소시키라고 권고했다. 말초동맥질환, 뇌졸중, 당뇨병, 만성신질환은 그보다 위험도가 한 단계 낮다고 분류해 LDL-C 수치를 120 mg/dl 미만으로 감소시키라고 권고했다. 그 외의 환자들은 10 yr CHD risk를 계산하여 category I, II, III로 분류해서 위험도가 높을수록 LDL-C 수치를 적극적으로 낮추라고 되어 있다. AHA/ACC 가이드라인은 비HDL-C, HDL-C로 대변되는 소위 말하는 잔류 위험도의 존재감을 완전히 없앴는데 반해 JAS 가이드라인에서는 내당능장애, 대사증후군, 저HDL-C혈증과 같은 다른 부가적인 위험이 있을 경우에는 환자들의 위험도를 하나씩 올리고 있다.






기타 지질 수치의 교정
 중성지방 수치가 높고 HDL-C 수치가 낮은 사람은 어떻게 접근할 것인가의 문제도 있다. statin 제제를 강화시켜야 될지, 아니면 다른 약제를 병용해 중성지방이나 HDL-C의 수치를 같이 조절하면 주는 것이 더 좋을지에 대한 정리도 필요할 것으로 생각된다. 개인적으로 아직은 LDL-C 외의 다른 지질 파라미터도 어떤 환자들에서는 도움이 된다고 생각한다. 예를 들자면 HDL-C 수치에 대한 총 콜레스테롤의 비율이 4내지 5를 넘어가지 않게 하고 비 HDL-C 수치는 130 mg/dl미만, ApoB 수치는 90 mg/dl미만으로 유지하는 것도 좋을 것이라고 생각된다.

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