한국GSK PD-1 저해제 젬퍼리, 자궁내막암 치료제로

식품의약품안전처 허가 획득

- 재발성 또는 진행성 불일치 복구결함 또는 고빈도 현미부수체 불안정(dMMR/MSI-H) 자궁내막암 2차 치료제로 14일 국내 승인^,

- 임상적으로 유의미한 객관적 반응률 및 반응지속기간과 안전성 프로파일 입증…미충족 수요가 높은 환자군에 새로운 옵션 제공

한국GSK(한국법인 사장 롭 켐프턴)는 자사의 PD-1 저해제 젬퍼리(성분명 도스탈리맙)가 지난 14일 식품의약품안전처로부터 국내 허가를 받았다고 16일 밝혔다.¹

젬퍼리는 IgG4 인간화 단클론항체로 불일치 복구결함 또는 고빈도 현미부수체 불안정(dMMR, DNA Mismatch Repair Deficient/MSI-H, Microsatellite Instability-High, 이하 dMMR/MSI-H) 암종에 지속적인 항종양 활성을 보이는 PD-1 저해제(Programmed Death receptor-1 Inhibitor)다.² 

이번 허가로 젬퍼리는 이전 백금기반 전신 화학요법의 치료 중이거나 치료 후 진행을 나타낸 재발성 또는 진행성 dMMR/MSI-H 자궁내막암이 있는 성인 환자에게 사용 가능하다.¹ 젬퍼리는 3주에 한 번씩 4주기(4 cycle) 동안 500mg이 정맥 투여되며 그 이후부터는 질병이 진행되거나 심각한 독성 발현 시까지 6주마다 1000mg을 투여하게 된다.¹ 

자궁내막암은 자궁 체부의 내벽을 구성하는 자궁내막에서 생기는 암으로 자궁체부암의 대부분을 차지한다. 대략적으로 자궁내막암 환자 4명 중 1명은 진행성에 해당되거나 재발을 경험하며, 백금기반 항암화학요법 후 질환이 재발했을 때에는 사용할 수 있는 치료법이 제한적이라는 한계가 있다.^, 

젬퍼리의 허가는 재발성 또는 진행성 고형암 환자를 대상으로 한 다중 코호트1상 임상 GARNET 연구 중, 백금기반 전신 화학요법 도중 또는 이후 진행을 나타낸 재발성 또는 진행성 dMMR/MSI-H 자궁내막암 환자가 등록된 코호트 A1 분석 결과를 기반으로 이뤄졌다.³ 특히 해당 코호트는 현재까지 진행된 dMMR/MSI-H 자궁내막암 환자에 대한 PD-1 저해제 단독 치료요법 연구 중 규모가 가장 크다.³

연구의 1차 평가변수는 독립중앙심사위원회(BICR, Blinded Independent Central Review)가 고형암 반응평가기준(RECIST, Response Evaluation Criteriea Solid Tumors)을 활용해 평가한 객관적 반응률(ORR, Objective Response Rate)과 반응지속기간(DOR, Duration Of Response)이었다.³

추적 기간 중앙값 16.3개월 기준으로 총 108명의 환자에 대한 분석 결과, 젬퍼리는 지속적인 항종양 활성과 관리 가능한 안전성 프로파일을 보이는 것으로 확인됐다.³ 치료에 따른 객관적 반응률은 43.5% (95% CI, 34.0-53.4)였으며 반응지속기간은 아직 중앙값에 도달하지 않았다.³ 질병조절률(DCR, Disease Control Rate)는 55.6% (95% CI, 45.7-65.1)로 나타났으며 치료 반응이 6개월 및 12개월 동안 지속된 비율은 각각 97.9%, 90.9%였다.³

자궁내막암 환자 치료에 대한 젬퍼리의 안전성 프로파일은 전체 환자군에 대한 안전성 프로파일과 유사하게 나타났다.³ 전체 환자군에서 확인된 치료 관련 이상반응(TRAE, Treatment-related Adverse Event)은 대부분 1~2등급에 속했으며 가장 흔하게 보고된 이상반응은 피로(17.6%), 설사(13.8%) 그리고 오심(13.8%)이었다.³ 

더 나아가 지난 9월 29일부터 10월 1일까지 진행된 국제부인과종양학회(IGCS, International Gynecological Cancer Society) 연례학술대회에서 발표된 코호트 사후 분석(post-hoc analysis) 결과에 따르면, 젬퍼리의 객관적 반응률은 45.5% (95% CI, 37.1-54.0)로 기존에 발표된 객관적 반응률 43.5% (95% CI, 34.0-53.4)보다 향상된 결과를 보였다.^3,7 해당 분석의 추적기간 중앙값은 27.6개월이었으며, 반응지속기간은 여전히 중앙값에 도달하지 않았다.¹ 

서울대학교병원 산부인과 김재원 교수(대한부인종양학회 회장)는 “자궁내막암의 대부분은 조기에 진단돼 상대적으로 예후가 좋지만 초기 환자의 7~15%는 재발을 경험하며 백금기반 항암화학요법 치료 후 재발 시엔 사용할 수 있는 치료법이 제한적이라는 한계가 있었다”며, “다행히 dMMR/MSI-H이 확인된 종양은 PD-1 저해제 치료에 좋은 반응을 보이는데, 유의미한 치료 효과와 안전성 프로파일³ 및 치료 편의성까지 갖춘 젬퍼리의 허가로 국내 재발성 또는 진행성 dMMR/MSI-H 자궁내막암 2차 치료에 새로운 가능성이 제시된 상황”이라고 설명했다.

한국GSK 롭 켐프턴 사장은 “최근 국내 자궁내막암 환자수는 지속적으로 늘어나고 있는 추세다. 더욱이, 백금기반 치료 실패 후 재발성 또는 진행성 dMMR/MSI-H 자궁내막암에 대한 치료 옵션이 제한적이었던 상황에서 한국GSK가 새로운 치료 옵션인 젬퍼리를 선보이게 돼 큰 영광”이라며, “한국GSK는 국내 자궁내막암 환자와 의료진의 미충족 수요를 해소하고 치료 편의성 및 환자접근성을 높이기 위해 계속해서 최선을 다하겠다”고 강조했다.

한편, 젬퍼리는 GARNET 연구에서 확인된 데이터를 근거로 미국식품의약국(FDA)의 우선 심사(Priority Review) 지정 및 혁신치료제(Breakthrough Therapy) 지정을 거쳤으며, 2021년 4월 가속승인(accelerated approval)을 받은 바 있다.

자궁내막암에 대하여

자궁내막암은 자궁 체부의 내벽을 구성하는 자궁내막에서 생기는 암으로 자궁체부암의 94~98%를 차지한다.^4,8 2021년에 발표된 2019년 암등록통계에 의하면, 19년도에 새로 발생한 자궁체부암 환자는 3,287명으로 전체 여성암 발생의 2.7%에 해당한다. 2021년 기준 자궁체부암으로 치료받은 환자는 23,262명이며, 치료 중인 환자 수는 2017년부터 최근 5년 간 꾸준히 증가세를 보이고 있다.

자궁내막암을 비롯해 많은 고형암에서 발견되는 dMMR/MSI-H는 특히 치료 결정에 영향을 미치는 요소다. 고형암의 dMMR/MSI-H 발생률을 조사한 해외 연구에 따르면, 자궁내막암에서 해당 바이오마커 발생률은 최대 약 26%였으며, 이는 연구 대상 암종 중 제일 높은 수치였다. 더욱이 실제 임상현장에서도 dMMR/MSI-H에 대한 반사 검사(reflex testing)는 자궁내막암 치료에 있어 표준으로 간주된다.¹⁰

젬퍼리에 대하여¹

젬퍼리는 T세포 표면의 PD-1 수용체와 결합해 종양세포의 PD-L1 및 PD-L2 결합을 억제하는 인간화 단클론항체다. 2022년 12월 14일 국내 식품의약품안전처 허가를 받아 이전에 백금기반 전신 화학요법의 치료 중이거나 치료 후 진행을 나타낸 재발성 또는 진행성 불일치 복구결함(dMMR)/고빈도 현미부수체 불안정(MSI-H) 자궁내막암 성인 환자의 치료에 사용 가능하다.

GARNET 임상시험에 대하여^1,3 

GARNET 임상시험은 1상, 다기관(multicenter), 단일군(single-arm), 공개형(open-label) 연구로, 진행성 고형암 환자를 대상으로 젬퍼리(성분명: 도스탈리맙, dostarlimab) 단독요법의 안전성, 내약성 및 항종양 활성도를 평가하기 위해 설계됐으며 현재(2022년 12월 기준) 전세계 123개곳에서 진행 중이다. 해당 임상시험은 다중 코호트 연구로, 대상 암종은 자궁내막암, 비소세포폐암, 백금저항성 난소암 등이 있다.

자궁내막암 환자의 경우 dMMR/MSI-H에 해당하는 코호트 A1과 MMRp/MSS에 해당하는 코호트 A2, 총 두 개의 코호트로 분리돼 모집됐다. 연구에 참여한 환자들은 4주기(4 cycle) 동안 3주마다 젬퍼리 500mg을 정맥 투여받았으며 이후에는 질병의 진행이 확인되거나 허용이 불가능한 독성이 발생될 때까지 6주마다 1000mg을 투여받았다.

연구의 1차 유효성 평가변수는 독립중앙심사위원회(BICR, Blinded Independent Central Review)가 고형 종양 반응평가 기준(RECIST, Response Evaluation Criteria Solid Tumors) v1.1을 활용해 평가한 객관적 반응률(ORR, Objective Response Rate)과 반응지속기간(DOR, Duration Of Response)이었다. 추적 기간 중앙값 16.3개월 기준 총 108명의 dMMR/MSI-H 자궁내막암 환자가 유효성 평가 대상이었으며, 사후 분석(post-hoc analysis) 시 추적 기간 중앙값은 27.6개월, 평가 대상 환자는 총 143명이었다.

Jemperli Safety Information¹

사용상의 주의사항 1. 다음 환자에는 신중히 투여할 것. 이 약 및 그 구성성분에 과민증인 환자. 2. 약물이상반응 이 약에 대한 공개 다중코호트 연구 GARNET에서 관찰된 153명의 재발성 또는 진행성 dMMR/MSI-H 자궁내막암 환자들의 이상반응은 표1에 기재되어 있다. 이들 반응은 기관계 및 빈도별로 나타나 있다. 빈도는 다음과 같이 정의된다: 매우 흔하게 (very common, ≥1/10); 흔하게 (common, ≥1/100~<1/10); 흔하지 않게 (uncommon, ≥1/100~<1/1,000); 드물게 (rare, ≥1/1,000~<1/10,000); 매우 드물게 (very rare; <1/10,000); 빈도 불명(유효 자료에서는 추정할 수 없음). 각 빈도군 내에서는 이상반응의 중증도가 감소되는 순서로 나타나 있다. 혈액 및 림프계 장애 – 모든 등급의 빈도: 빈혈 (매우 흔하게) ; 3~4등급의 빈도: 빈혈 (흔하게) ; 내분비계 장애 – 모든 등급의 빈도: 갑상선 저하증, 갑상선 항진증 (흔하게), 부신 부전, 뇌하수체염 (흔하지 않게) ; 눈 장애 – 모든 등급의 빈도: 포도막염(포도막염과 홍채 섬모체염을 포함) (흔하게) ; 호흡기계, 흉부 및 종격 장애 – 모든 등급의 빈도: 폐염증(폐염증과 간질성 폐 질환을 포함) (흔하게) ; 위장관계 – 모든 등급의 빈도: 오심, 설사, 구토 (매우 흔하게), 결장염(결장염, 출혈성 소장 결장염을 포함), 췌장염(췌장염과 급성췌장염을 포함) (흔하게) ; 3~4등급의 빈도: 결장염, 설사, 췌장염(췌장염과 급성췌장염을 포함) (흔하게) ; 피부 및 피하조직 장애 – 소양증, 발진(발진, 반상 구진 발진, 홍반, 유사 천포창을 포함) (매우 흔하게) ; 3~4등급의 빈도: 소양증 (흔하지 않게) ; 근골격계 및 결합조직 장애 – 모든 등급의 빈도: 근육통 (매우 흔하게) ; 신장 및 비뇨기계 장애 – 모든 등급의 빈도: 신장염(신장염, 간질성 신세뇨관염을 포함) (흔하게) ; 전신, 투여부위 이상반응 – 모든 등급의 빈도: 발열 (매우 흔하게), 오한 (흔하게) ; 검사 – 모든 등급의 빈도: 전이효소 증가(전이효소의 증가, 고아미노 전달 효소 혈증, 알라닌 아미노 전이효소의 증가, 아스파르트산 아미노 전이효소의 증가 포함) (흔하게) ; 3~4등급의 빈도: 전이효소 증가(전이효소의 증가, 고아미노 전달 효소 혈증, 알라닌 아미노 전이효소의 증가, 아스파르트산 아미노 전이효소의 증가 포함) (흔하게). 면역원성. 이 약을 투여한 환자 384명에서 항-약물 항체(ADA)를 검사하였고, 이 약 투여로 나타난 ADA 생성률은 2.1%였다. 중화항체는 환자의 1.0%에서 검출되었다. 항-도스탈리맙 항체를 생성한 환자에서 이 약의 약동학적 특성, 유효성이나 안전성에 영향을 주지 않았다.