대규모 글로벌 임상 3상 연구인ASPIRE(CArfilzomib, Lenalidomide, and DexamethSone versus Lenalidomide and Dexamethasone for the treatment of Patients with Relapsed Multiple MyEloma)는 이전에 1~3개의 요법으로 치료 받은 경험이 있는 재발성 다발성 골수종 환자를 대상으로 한 키프롤리스+레날리도마이드+덱사메타손(이하 KRd 요법)과 레날리도마이드+덱사메타손(이하 Rd 요법)을 비교 평가했다. 

1차 평가 변수: 무진행 생존기간(PFS) 이었다. 2차 평가 변수: 전반적 생존기간(OS, Overall Survival), 치료 전체 반응률(ORR, Overall Response Rate), 반응지속기간(DOR, Duration of Response), 삶의 질(HR-QoL, Health-Related Quality of Life), 안전성 등이 포함되었다. 환자들은 키프롤리스(1차 치료주기의 1,2번째 날에는  20 mg/m2 투여, 이후 내성을 보이는 경우 27 mg/m2까지 투여량 확대) 및 레날리도마이드(21일간 매일25 mg, 7일 중단)와 덱사메타손(4주의 치료주기 동안 매주 40 mg) 병용 투여군과 레날리도마이드 및 덱사메타손 병용 투여군으로 무작위 배정되었다. 키프롤리스 투여군의 경우, 1, 2, 8, 9, 15, 16일차에 정맥주사를 통해 키프롤리스를 10분간 투여 받았다. 13-18차 치료주기 8, 9일차에는 키프롤리스 투여를 생략했고 18차 주기 이후에는 투여하지 않았다. 임상 연구는  북미, 유럽, 이스라엘의 환자 792명을 대상으로 시행되었다.

임상 연구 결과, KRd 요법이Rd요법에 비해 전반적 생존기간(OS)을 유의하게 연장시킨 것으로 나타났다(HR: 0.69; 95% CI: 0.57 to 0.83; P=0.0001). 각 환자군의 OS는 현재에도 지속적으로 모니터링 하고있다. 치료 전체 반응률(ORR)은 KRd 요법이 87.1%, Rd 요법이 66.7%였으며, 반응지속기간(DOR)은 KRd 요법의 중간값은28.6개월(95% CI, 24.9-31.3개월), Rd 요법의 중간값은21.2개월(95% CI, 16.7-25.8개월)로 나타났다. 치료 효과의 지표라 할 수 있는 완전 관해(CR, Complete Response) 혹은 그 이상의 치료 반응(엄중 완전관해 혹은CR/ sCR, stringent complete response)의 경우, KRd 요법 및 Rd 요법의 비율은 각각 32%와 9%로 조사되었다. 

마지막 투여 후 30일 이내 이상반응으로 인한 사망율은 KRd 요법 및 Rd 요법에서 유사하게 나타났다. 가장 일반적인 사망원인은 심장질환(3% vs 2%), 감염(2% vs 3%), 신장질환(0% vs 1% 미만), 기타(2% vs 3%) 순으로 나타났다. 심각한 이상반응(SAE, serious adverse effect) 발생율은 KRd 요법이 60%, Rd 요법이 54%였다. 

일반적인 SAE는 폐렴(14% vs 11%), 상기도 감염(4% vs 2%), 발열(4% vs 2%), 폐색전증(3% vs 2%)이었으며,  이로 인한 치료 중단율은 KRd 요법이 15.3%, Rd 요법이 17.7%였다. 이상 반응으로 인한 키프롤리스 투여 중단율은 12%로 나타났으며, 일반적인 이상반응은 폐렴(1%), 심근경색(0.8%), 상기도 감염(0.8%)이었다. 

ASPIRE 임상 연구는 ASH(American Society of Hematology: 미국혈액종양학회) 제 56차 연차총회에서 발표되었으며 2014년 12월 “The New England Journal of Medicine” 에 게재되었다.6

 

프로테아좀은 손상되었거나 불필요한 단백질을 분해함으로써 세포의 기능과 성장에 중요한 역할을 수행한다. ⁷키프롤리스는 세포 내 단백질이 과도한 축적을 유도하는 프로테아좀을 억제하며, 일부 세포, 특히 암세포에 대해 세포 사멸을 유발하는데, 이들 세포는 비정상적인 단백질이 다량 함유될 가능성이 높다.⁸ 또한 키프롤리스는 프로테아좀과 비가역적으로 결합해 표적에만 표과적으로 작용하고 억제 효과가 지속되는 것을 입증했다.⁹

 기존에 1~3개의 요법으로 치료받은 경험이 있는 재발한 다발성 골수종 환자들에 대해 레날리도마이드(lenalidomide)와 덱사메타손(dexamethasone)과의 병용 제제로 사용 승인을 받았다.

 기존에 1~3개의 요법으로 치료받은 경험이 있는 재발 및 불응성 다발성 골수증 환자들의 단일 제제로 사용 승인을 받았다.

키프롤리스는 EU, 아르헨티나, 이스라엘, 쿠웨이트, 멕시코, 태국, 콜롬비아, 한국, 캐나다, 스위스, 러시아에서 시판 승인을 받았으며, 현재 전세계 보건당국을 대상으로 키프롤리스에 대한 추가적인 승인신청이 제출되었거나 심사 중에 있다. 

이 약 투여에 따른 심부전 (예, 울혈성심부전, 폐부종, 박출계수감소), 제한심장근육병증, 사망을 포함한 심근허혈 및 심근경색의 새로운 발생 또는 기존 질환의 악화가 발생하였다. 이 약에 대한 임상시험에서 이러한 반응들은 보통 이 약 치료 초기에 발생하였다 (< 5 cycles). 심정지로 인한 사망은 이 약 투여 당일에 발생하였다.

Grade 3 또는 4의 심장관련 이상반응에 대해 회복 시까지 이 약의 투여를 중지하고 이익/위험 평가를 기반으로 1용량 수준으로 감량하여 투여 재개를 고려한다. 1주기에서 각 용량 투여 전에 적절한 수분공급이 필요하며, 모든 환자에서 용적 과부하에 대해 모니터링 하여야 하고 특히 심부전 환자에서는 모니터링이 중요하다. 총 수액량은 임상적 요구에 따라 베이스라인에서 심부전 또는 심부전의 위험이 있는 환자에서 조절되어야 한다.

75세 이상 환자에서 심부전의 위험이 증가한다. 뉴욕심장협회 심기능분류 III 및 IV의 심부전환자, 최근 심근경색 경험환자 및 약물로 전도이상이 조절되지 않는 환자는 임상시험에 부적합하였다. 이러한 환자들은 심장 합병증의 위험이 크다.

이 약을 투여 받은 환자에서 급성신부전 사례가 발생하였다. 신부전 이상반응 (신기능장애, 급성신부전, 신부전)은 무작위배정 임상시험에서 약 8%의 발생율을 보였다.

급성 신부전은 이 약을 단독요법으로 투여 받은 진행성 재발 및 불응성 다발성골수종 환자에게서 더욱 빈번하게 보고되었다. 이러한 위험은 베이스라인에서 예측 크레아티닌 청소율이 감소한 환자 (Cockcroft-Gault 방정식에 따라 산출)에게서 더 크게 나타났다. 혈장 크레아티닌 또는 추정 크레아티닌 청소율의 정기적인 검사로 신기능을 모니터링 해야 한다. 이 약의 용량을 적절히 감소 또는 투여를 중단한다.

이 약을 투여 받은 환자들에게서 치명적인 경우를 포함한 종양용해증후군 (TLS)이 보고되었다. 다발성골수종 환자 및 높은 종양 부하량을 보이는 환자들은 종양용해증후군에 큰 위험도가 있을 수 있다. 이 약의 1주기 투여 전에 환자의 수분공급이 적절한 지 확인하고, 이후의 주기에서도 필요 시 수분공급을 시행한다. 종양용해증후군의 위험이 있는 환자들에게는 요산저하제의 투여를 고려해야 한다. 치료 중에 종양용해증후군의 징후를 모니터링하고 종양용해증후군이 해소될 때까지 이 약 투여 중단을 포함한 즉각적인 관리를 시행한다.

급성 호흡곤란 증후군 (ARDS), 급성 호흡기능상실, 폐렴과 같은 급성 미만성 침윤성 폐질환 및 간질성 폐질환이 이 약을 투여 받은 환자의 1% 미만에서 발생하였으며 몇몇 증례에서는 치명적이었다. 약물유도 폐독성인 경우, 이 약의 투여를 중지해야 한다.

폐동맥고혈압 (PAH)은 이 약을 투여 받은 환자의 약 1%에서 보고되었으며 환자의 1% 미만이 3등급 또는 그 이상에 해당하였다. 심장 영상 또는 지시되는 다른 검사들을 통하여 평가해야 한다. 폐동맥고혈압이 해소되거나 베이스라인으로 회복될 때까지 이 약의 투여를 중지하고 이익/위험 평가를 기반으로 투여 재개를 고려한다.

호흡곤란은 이 약을 투여 받은 환자의 28%에서 보고되었으며 환자의 4%가 3등급 이상에 해당하였다. 심부전 및 폐증후군을 포함하는 심폐조건을 제외하여 호흡곤란을 평가한다. 3등급 또는 4등급의 호흡곤란이 해소되거나 베이스라인으로 회복될 때까지 이 약의 투여를 중지하고 이익/위험 평가를 기반으로 투여 재개를 고려한다.

고혈압위기 및 고혈압성 긴급증을 포함하는 고혈압이 이 약을 투여 받은 환자에서 관찰되었다. 몇몇 증례에서는 치명적이었다. 모든 환자들에서 혈압을 정기적으로 모니터링 하여야 한다. 만일 고혈압이 적절하게 조절되지 않는다면, 이 약의 투여를 중지하고 평가한다. 이익/위험 평가를 기반으로 투여 재개를 고려한다.

정맥 혈전색전증 (심부정맥혈전증 및 폐색전증을 포함)이 이 약을 투여 받은 환자에서 관찰되었다. 병용요법에서 첫 12주기에서의 정맥 혈전색전증의 발생율은 이 약 병용요법군에서 13%, 대조군에서 6% 였다. 이 약의 단독요법에서, 정맥 혈전색전증의 발생율은 2% 였다. 항응고요법이 권장되며 환자들의 기저위험, 치료요법 및 임상적 상태 평가를 기반으로 시행되어야 한다.

이 약을 투여받은 환자에서 생명을 위협하는 반응을 포함한 주입 반응이 발생하였다. 증상은 열, 오한, 관절통, 근육통, 안면홍조, 안면부종, 구토, 쇠약, 호흡곤란, 저혈압, 실신, 가슴통증 또는 협심증 이었다. 이러한 반응은 이 약의 투여 직후부터 24시간까지 발생할 수 있다. 주입반응의 발생이나 강도의 감소를 위해 이 약 투여 전에 덱사메타손을 투여한다. 환자에게 위험성 및 증상에 대한 정보를 알려야 하며 주입 반응 증상이 발생한 경우 의사에게 즉시 연락하도록 한다.

이 약은 각 28일 주기 중 8일 또는 15일 정도에 혈소판 수치가 최저로 되어 혈소판감소증을 일으키고 보통 다음 주기 시작 전까지 베이스라인 수준으로 회복된다. 혈소판감소증은 이 약 임상시험 환자의 약 40%에서 보고되었다. 이 약 치료 중 혈소판 수치를 자주 모니터링 하여 적절히 용량을 감량하거나 투여를 중지해야 한다.

이 약 투여 중 치명적인 경우를 포함한 간부전이 보고되었다 (< 1%). 이 약은 혈청 아미노전이효소를 증가시킬 수 있다. 간효소 수치를 정기적으로 모니터링하고 적절히 용량을 감량하거나 투여를 중단한다.

이 약을 투여 받은 환자에게서 치명적인 경우를 포함한 혈전성 혈소판감소성 자반증/용혈요독증후군 (TTP/HUS)이 보고되었다. TTP/HUS의 징후 및 증상에 대해 모니터링 해야 하며, 의심되는 경우 이 약을 중단하고 평가한다. 진단결과 TTP/HUS의 가능성이 없다면 이 약 투여를 재개할 수 있다. 이전에 TTP/HUS를 경험한 환자들에게서의 이 약 투여 재개에 대한 안전성은 알려지지 않았다.

이 약을 투여 받은 환자에게서 PRES가 보고되었다. 이전에 가역적 후백질 뇌병증 증후군 (RPLS)으로 알려진 가역성 후두부 뇌병증 증후군 (PRES)은 신경계질환으로 신경-방사선 영상 (MRI)을 통해 확진 되며, 고혈압과 함께 발작, 두통, 졸음증, 혼란, 실명, 의식변화, 그 밖의 시각 및 신경학적 장애를 발생시킬 수 있다. 만일 PRES가 의심될 경우 이 약 투여를 중지하고 평가해야 한다. 이전에 PRES를 경험한 환자들에서의 이 약 투여 재개에 대한 안전성은 알려지지 않았다.

이 약은 작용기전과 동물시험 결과로 볼 때 임신한 여성에게 투여 시 태아독성을 보일 수 있다. 이 약을 임산부에 사용한 통제된 임상시험 결과는 없다. 이 약은 환자에 투여되는 권장용량에 비해 낮은 용량을 임신 중의 토끼에게 투여 시 배태자 독성을 유발하였다. 가임여성 및 남성은 이 약을 투여 받는 동안 임신을 피해야 한다. 만일 이 약물을 임신 중 사용하거나 환자가 이 약 투여 중에 임신이 발생하게 된다면, 태아에 위험성이 있음을 알아야 한다.

키프롤리스가 단일제제로 투여된 임상시험에서 최소 20%의 환자가 빈혈, 피로, 혈소판 감소증, 구토, 발열, 혈소판 감소, 호흡곤란, 설사, 림프구 감소, 두통, 헤모글로빈 감소, 기침, 말초부종 등 가장 빈번하게 발생되는 이상반응을 전 등급에 걸쳐 경험했다.

키프롤리스가 병용 투여된 임상시험에서 최소 20%의 환자가 림프구 감소, 절대 호중구 수 감소, 인 수치 하강, 빈혈, 호중구 감소증, 총 백혈구 수 감소, 혈소판 감소, 설사, 피로, 혈소판 감소증, 발열, 근경련, 기침, 상기도 감염, 헤모글로빈 감소, 저칼륨혈증 등 가장 빈번하게 발생되는 이상반응을 전 등급에 걸쳐 경험했다.

암젠은 생명과학이 가진 무한한 가능성을 혁신적인 의약품으로 구현해온 생명공학 제약기업으로서, 심각한 질환으로 고통받는 환자들에게 해답을 제시하는 신약을 개발, 생산, 공급함으로써 인류에 헌신하고 있다.  암젠은 최첨단 응용 유전 이론을 적용하여 복잡한 질병의 메커니즘을 밝히고, 인간 생물학을 이해하는 접근법으로 생명공학 분야에 새로운 지평을 열었다.

전문적인 역량을 토대로, 암젠은 현대 의학으로 치료할 수 없는 질병의 치료제 개발을 통해 인류의 삶과 건강을 획기적으로 개선하기 위해 노력하고 있다. 생명공학 분야의 선구자인 암젠은 1980년 설립 이후, 바이오테크놀로지 분야를 선도하는 세계적인 생명공학 제약기업으로 성장했으며, 전 세계 수 백만 명의 환자를 치료하는데 앞장섰을 뿐 아니라 혁신적인 신약 파이프라인을 구축해 왔다. 암젠에 대한 자세한 정보는 www.amgen.com에서 확인할 수 있다.

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미래예측진술은 보장될 수 없으며, 실제 결과는 당사의 예측과 현저히 다를 수 있다. 새로운 제품 후보의 발견 혹은 규명, 혹은 기존 제품에 대한 새로운 적응증의 전개는 보장될 수 없으며 컨셉에서 제품으로의 이행은 불확실하다. 따라서 특정 상품 후보 혹은 기존 제품에 대한 적응증의 전개가 성공적으로 수행되어 상품이 될 수 있을지 여부에 대해서는 보장될 수 없다. 아울러 전임상 결과는 인체에서의 제품 후보의 안전성과 약효를 보장하지 않는다. 인체 복잡성의 경우, 컴퓨터 혹은 세포배양 시스템 혹은 동물 모델에 의해 완벽하게, 혹은 많은 경우 적절하게 구현하는 것조차 보장될 수 없다. 임상시험 완료에서 규제 당국으로부터의 시판허가 획득까지 소요되는 시간은 모두 상이하며 미래에도 이와 유사한 차이가 예상된다. 임상시험이 성공적이라 하더라도 규제당국은 당사가 선택한 임상시험 종말점 승인의 적절성에 대해 의문을 제기할 수 있다. 당사는 내부적으로 아울러 라이센싱 협업, 업무제휴 및 합자회사 설립 등을 통해 제품 후보를 개발하고 있다. 상기 업무관계를 통해 개발된 제품 후보의 경우 당사자 간 분쟁의 대상이 되거나 당사가 상기 업무관계를 수립할 당시 예상했던 것보다 약효 및 안전성이 뛰어나지 않은 것으로 밝혀질 수 있다. 또한 당사 혹은 다른 주체가 제품이 이미 시판된 이후 당사 제품의 안전성, 부작용 혹은 제조 과정의 문제점 등을 발견할 수도 있다.

당사의 실적은 신규 및 기존 제품의 국내외 성공적 출시 여부, 현재 및 향후 제품과 관련된 (국내∙외) 임상 및 규제 분야의 추이, 최근 출시된 제품의 매출 증가, 바이오시밀러를 비롯한 (국내∙외) 타 제품과의 경쟁, 그리고 제품 생산 과정에서의 애로 및 지연, 국제 경기 등에 의해 영향을 받을 수 있다. 또한 제품의 판매는 정부, 민간 보험 상품 및 관리 의료 제공자 등 제 3 자의 약가 산정 압력, 정치적/공적 조사, 환급 정책에 의해 영향을 받을 수 있으며 규제, 임상, 가이드라인의 변화, 관리 의료 및 의료비 절감과 관련한 국내외 동향에 의해 영향을 받을 수 있다. 아울러 당사의 연구, 임상시험, 약가 산정, 마케팅, 기타 업무는 국내외 규제당국의 포괄적인 규제 대상이다. 당사 혹은 다른 주체가 제품이 이미 시판된 이후 당사 제품의 안전성, 부작용 혹은 제조 과정의 문제점 등을 발견할 수도 있다. 당사의 업무는 정부 감사, 소송 및 상품 하자에 따른 클레임에 의해 영향을 받을 수 있으며 새로운 세법의 채택 혹은 추가적인 세금 부과 등의 영향을 받을 수 있다. 당사가 당사 및 미국 정부 간 체결된 기업 윤리 협약의 준수 의무 사항을 충족하지 못하는 경우, 당사는 상당한 제재 조치를 받을 수 있다. 아울러 당사는 당사의 제품 및 기술에 대한 특허를 취득하고 있으나 특허 및 특허출원으로 받을 수 있는 보호 조치에 대해 경쟁사가 문제를 제기하거나, 그 효력을 무효화하거나 우회하여 회피할 수도 있으며 혹은 현재 진행 중이거나 미래에 진행될 지적 재산권 관련 소송에서 당사가 패소할 수 있다. 소수의 핵심 제조시설이 당사 제조활동의 상당 부분을 담당하고 있으며 제조 활동의 일부는 제 3 자에 의존하고 있다. 따라서 공급의 한계로 인해 당사 기존 제품의 판매 및 제품 후보의 개발에 제약을 줄 가능성도 있다. 아울러 당사는 기존 출시 제품 가운데 일부 및 신제품의 발견 및 개발에 있어 타사와 경쟁 중이다. 또한 제품에 요구되는 원자재, 의료장비, 부품 중 일부는 단일한 제 3 자에 의해 공급되고 있다. 당사 제품과 유사한 제품에서 심각한 문제가 발견되는 경우 전체 제품군의 판매와 당사의 업무 및 영업 실적에 심각한 악영향을 미칠 수 있다. 타사 및 제품을 인수하고 인수한 회사의 업무조직을 통합하고자 하는 당사의 노력이 실패로 돌아갈 가능성도 있다. 당사는 당사에게 유리한 조건으로 자본시장 혹은 신용시장에 접근하지 못할 수 있으며 이들 시장에 전혀 접근하지 못할 가능성도 있다. 당사는 IT 시스템, 인프라 및 데이터 보안에 더 많은 의존도를 보이고 있다. 당사 주가는 유동적이며 다양한 사건으로부터 영향을 받을 수 있다. 당사의 업무실적은 이사회의 배당정책 선언 혹은 당사의 배당정책 시행 혹은 자사주 매입(일반주 환매) 여부에 영향을 미치거나 제한을 줄 수 있다.

본 보도자료에서 언급된, 당사 제품의 새로운 적응증과 관련한 과학정보는 예비적, 조사적 성격이며 미 식약청이 제품에 대해 허가하는 복약지시서(라벨링)의 일부를 구성하지 않는다. 상기 제품은 본 보도자료에 언급된 임상시험 단계의 용법에 대해 승인을 받지 않았으며 이들 용법에 대한 상기 제품의 안전성 혹은 효능과 관련하여 그 어떤 결론도 도출될 수 없으며 도출되어서도 안 된다.