암젠코리아(대표: 노상경)는 28일 다발골수종 치료제인 키프롤리스™(Kyprolis®; 성분명: 카르필조밉)의 국내 출시를 발표하는 기자간담회를 개최하고, 본격적으로 한국 시장에 출시한 키프롤리스의 임상적 유효성 및 다발골수종 치료의 현황과 최신 지견을 소개했다.
이번 간담회에서는 화순전남대학교병원 혈액내과 이제중 교수가 ‘다발골수종의 국내 현황 및 최신 치료 지견’에 대해 소개했으며, 서울성모병원 혈액내과 민창기 교수는 ‘키프롤리스의 3상 임상 연구 ASPIRE의 임상 연구 및 하위 분석 결과’에 대해 발표했다.
키프롤리스는 프로테아좀 억제제로, 프로테아좀은 손상되었거나 불필요한 단백질을 분해함으로써 세포의 기능과 성장에 중요한 역할을 수행한다. 키프롤리스는 암세포에서 프로테아좀을 억제함으로써 세포 내 이상 단백질의 과도한 축적을 유도하여 암세포의 사멸을 유발한다. 키프롤리스는 관해와 재발이 반복되는 다발골수종 치료에서 장기간 유의미하게 무진행 생존기간(PFS)과 전체 생존기간(OS)을 개선시키는 등 효능과 안전성을 입증한 다양한 임상 데이터를 보유하고 있다.
화순전남대학교병원 혈액내과 이제중 교수는 “다발골수종은 진행이 매우 빠른 희귀질환으로 국내에서 매년 다발골수종으로 진단 받는 환자는 약 1,000명, 사망하는 환자는 약 700명에 이르는 것으로 추산될 정도로, 생명을 위협하는 위험한 질환이다”라며 “다발골수종의 최신 치료 트렌드는 완전관해율을 높이고 치료 지속성을 오래 유지시키는 것을 목표로 하며, 이를 위해 3제 병용요법의 중요성이 대두되고 있다. 키프롤리스는 3제 병용요법에서 무진행생존기간을 유의하게 연장시키며, 다발골수종 치료의 새로운 대안으로 기대된다”고 밝혔다.
이어 서울성모병원 혈액내과 민창기 교수는 “ASPIRE임상 결과, 키프롤리스+레날리도마이드+덱사메타손 병용 투여군은(이하 KRd 요법) 레날리도마이드+덱사메타손 병용 투여군(이하 Rd요법)에 비해 무진행생존기간(PFS)을 8.7개월 연장시켰음을 입증했다”고 설명했다. “특히, 첫 치료를 받은 이후 1년 이내로 재발한 다발골수종 환자와 조혈모세포 이식을 받은 환자 중 1년 이내로 재발한 다발골수종 환자를 대상으로 한 ASPIRE 하위분석 결과, 무진행생존기간 중앙값을 Rd요법 대비 KRd요법에서 각각11.6개월, 6.2개월 유의하게 연장해 다양한 환자군에게 치료 이익을 주는 옵션이 될 것”이라고 강조했다.
키프롤리스는 ASPIRE 임상 연구를 통해 병용 투여로 무진행 생존기간(PFS) 중앙값 26.3개월 입증, 2년째 전체 생존기간(OS) 73% 및 유의하게 높은 전반적 반응률(Overall Response Rate)을 보였으며, 3명 중 1명이 완전관해(Complete Remission)에 도달했다. 안전성은 781명의 환자에서 관찰했다.
한편, 키프롤리스는 미FDA로부터 2012년 7월 단독요법으로 승인을 받았으며, 2015년 7월 레날리도마이드와 덱사메타손과의 병용제제로 적응증을 추가 승인받았다. 국내에서는 지난 2015년 11월, 식품의약품안전처로부터 이전에 한 가지 이상의 치료를 받은 다발성 골수종 환자의 치료에 레날리도마이드 및 덱사메타손과의 병용요법으로 시판 승인을 받았다. 이어 2016년 5월 한국 시장에 출시, 본격적인 마케팅을 시작하였으며, 이를 계기로 다발골수종으로 고통받고 있는 난치성∙재발성 다발골수종 환자들에게 새로운 치료 대안으로 자리매김할 것으로 기대되고 있다.
ASPIRE 임상 시험
대규모 글로벌 임상 3상 연구인ASPIRE(CArfilzomib, Lenalidomide, and DexamethaSone versus Lenalidomide and Dexamethasone for the treatment of Patients with Relapsed Multiple MyEloma)는 이전에 1~3개의 요법으로 치료 받은 경험이 있는 재발성 다발골수종 환자를 대상으로 한 키프롤리스+레날리도마이드+덱사메타손(이하 KRd 요법)과 레날리도마이드+덱사메타손(이하 Rd 요법)을 비교 평가했다.
1차 평가 변수: 무진행 생존기간(PFS) 이었다. 2차 평가 변수: 전반적 생존기간(OS, Overall Survival), 치료 전체 반응률(ORR, Overall Response Rate), 반응지속기간(DOR, Duration of Response), 삶의 질(HR-QoL, Health-Related Quality of Life), 안전성 등이 포함되었다. 환자들은 키프롤리스(1차 치료주기의 1,2번째 날에는 20 mg/m2 투여, 이후 내약성이 확인된 경우 27 mg/m2까지 투여량 확대) 및 레날리도마이드(21일간 매일25 mg, 7일 중단)와 덱사메타손(4주의 치료주기 동안 매주 40 mg) 병용 투여군과 레날리도마이드 및 덱사메타손 병용 투여군으로 무작위 배정되었다. 키프롤리스 투여군의 경우, 1, 2, 8, 9, 15, 16일차에 정맥주사를 통해 키프롤리스를 10분간 투여 받았다. 13-18차 치료주기 8, 9일차에는 키프롤리스 투여를 생략했고 18차 주기 이후에는 투여하지 않았다. 임상 연구는 북미, 유럽, 이스라엘의 환자 792명을 대상으로 시행되었다.
OS에 대한 중간분석 결과, KRd 요법이Rd요법에 비해 전반적 생존기간(OS)을 연장시키는 것으로 나타났다(HR=0.79; 95 percent CI: 0.63-0.99; p=0.02 [1-sided]). 각 환자군의 OS는 현재에도 지속적으로 모니터링 하고있다. 치료 전체 반응률(ORR)은 KRd 요법이 87.1%, Rd 요법이 66.7%였으며, 반응지속기간(DOR)은 KRd 요법의 중간값은28.6개월(95% CI, 24.9-31.3개월), Rd 요법의 중간값은21.2개월(95% CI, 16.7-25.8개월)로 나타났다. 치료 효과의 지표라 할 수 있는 완전 관해(CR, Complete Response) 혹은 그 이상의 치료 반응(엄중 완전관해 혹은CR/ sCR, stringent complete response)의 경우, KRd 요법 및 Rd 요법의 비율은 각각 32%와 9%로 조사되었다.
마지막 투여 후 30일 이내 이상반응으로 인한 사망율은 KRd 요법 및 Rd 요법에서 유사하게 나타났다. 관찰된 가장 빈번한 사망원인은 심장질환(3% vs 2%), 감염(2% vs 3%), 신장질환(0% vs 1% 미만), 기타(2% vs 3%) 순으로 나타났다. 심각한 이상반응(SAE, serious adverse effect) 발생율은 KRd 요법이 60%, Rd 요법이 54%였다.
SAE는 폐렴(14% vs 11%), 상기도 감염(4% vs 2%), 발열(4% vs 2%), 폐색전증(3% vs 2%)이었으며, 이로 인한 치료 중단율은 KRd 요법이 15%, Rd 요법이 18%였다. 이상 반응으로 인한 키프롤리스 투여 중단율은 12%로 나타났으며, 원인으로는 폐렴(1%), 심근경색(1%), 상기도 감염(1%)이었다.
ASPIRE 임상 연구는 ASH(American Society of Hematology: 미국혈액종양학회) 제 56차 연차총회에서 발표되었으며 2014년 12월 “The New England Journal of Medicine” 에 게재되었다.6
키프롤리스®(카르필조밉)
키프롤리스는 프로테아좀 억제제로, 프로테아좀은 손상되었거나 불필요한 단백질을 분해함으로써 세포의 기능과 성장에 중요한 역할을 수행한다. 7키프롤리스는 암세포에서 프로테아좀을 억제함으로써 세포 내 이상 단백질의 과도한 축적을 유도하여 암세포의 사멸을 유발한다. 8또한 키프롤리스는 프로테아좀과 비가역적으로 결합해 표적에만 표과적으로 작용하고 억제 효과가 지속되는 것을 입증했다.9
키프롤리스는 U.S. FDA로부터 아래의 사항을 허가받았다:
기존에 1~3개의 요법으로 치료받은 경험이 있는 재발한 다발골수종 환자들에 대해 레날리도마이드(lenalidomide)와 덱사메타손(dexamethasone)과의 병용 제제로 사용 승인을 받았다.
기존에 1~3개의 요법으로 치료받은 경험이 있는 재발 및 불응성 다발골수증 환자들의 단일 제제로 사용 승인을 받았다.
키프롤리스는 EU, 아르헨티나, 이스라엘, 쿠웨이트, 멕시코, 태국, 콜롬비아, 한국, 캐나다, 스위스, 러시아에서 시판 승인을 받았으며, 현재 전세계 보건당국을 대상으로 키프롤리스에 대한 추가적인 승인신청이 제출되었거나 심사 중에 있다.
[국내 주요 제품 안전 정보]
1) 심장독성
이 약 투여에 따른 심부전 (예, 울혈성심부전, 폐부종, 박출계수감소), 제한심장근육병증, 사망을 포함한 심근허혈 및 심근경색의 새로운 발생 또는 기존 질환의 악화가 발생하였다. 이 약에 대한 임상시험에서 이러한 반응들은 보통 이 약 치료 초기에 발생하였다 (< 5 cycles). 심정지로 인한 사망은 이 약 투여 당일에 발생하였다.
Grade 3 또는 4의 심장관련 이상반응에 대해 회복 시까지 이 약의 투여를 중지하고 이익/위험 평가를 기반으로 1용량 수준으로 감량하여 투여 재개를 고려한다. 1주기에서 각 용량 투여 전에 적절한 수분공급이 필요하며, 모든 환자에서 용적 과부하에 대해 모니터링 하여야 하고 특히 심부전 환자에서는 모니터링이 중요하다. 총 수액량은 임상적 요구에 따라 베이스라인에서 심부전 또는 심부전의 위험이 있는 환자에서 조절되어야 한다.
75세 이상 환자에서 심부전의 위험이 증가한다. 뉴욕심장협회 심기능분류 III 및 IV의 심부전환자, 최근 심근경색 경험환자 및 약물로 전도이상이 조절되지 않는 환자는 임상시험에 부적합하였다. 이러한 환자들은 심장 합병증의 위험이 크다.
2) 급성신부전
이 약을 투여 받은 환자에서 급성신부전 사례가 발생하였다. 신부전 이상반응 (신기능장애, 급성신부전, 신부전)은 무작위배정 임상시험에서 약 8%의 발생율을 보였다.
급성 신부전은 이 약을 단독요법으로 투여 받은 진행성 재발 및 불응성 다발골수종 환자에게서 더욱 빈번하게 보고되었다. 이러한 위험은 베이스라인에서 예측 크레아티닌 청소율이 감소한 환자 (Cockcroft-Gault 방정식에 따라 산출)에게서 더 크게 나타났다. 혈장 크레아티닌 또는 추정 크레아티닌 청소율의 정기적인 검사로 신기능을 모니터링 해야 한다. 이 약의 용량을 적절히 감소 또는 투여를 중단한다.
3) 종양용해증후군
이 약을 투여 받은 환자들에게서 치명적인 경우를 포함한 종양용해증후군 (TLS)이 보고되었다. 다발골수종 환자 및 높은 종양 부하량을 보이는 환자들은 종양용해증후군에 큰 위험도가 있을 수 있다. 이 약의 1주기 투여 전에 환자의 수분공급이 적절한 지 확인하고, 이후의 주기에서도 필요 시 수분공급을 시행한다. 종양용해증후군의 위험이 있는 환자들에게는 요산저하제의 투여를 고려해야 한다. 치료 중에 종양용해증후군의 징후를 모니터링하고 종양용해증후군이 해소될 때까지 이 약 투여 중단을 포함한 즉각적인 관리를 시행한다.
4) 폐독성
급성 호흡곤란 증후군 (ARDS), 급성 호흡기능상실, 폐렴과 같은 급성 미만성 침윤성 폐질환 및 간질성 폐질환이 이 약을 투여 받은 환자의 1% 미만에서 발생하였으며 몇몇 증례에서는 치명적이었다. 약물유도 폐독성인 경우, 이 약의 투여를 중지해야 한다.
5) 폐동맥고혈압
폐동맥고혈압 (PAH)은 이 약을 투여 받은 환자의 약 1%에서 보고되었으며 환자의 1% 미만이 3등급 또는 그 이상에 해당하였다. 심장 영상 또는 지시되는 다른 검사들을 통하여 평가해야 한다. 폐동맥고혈압이 해소되거나 베이스라인으로 회복될 때까지 이 약의 투여를 중지하고 이익/위험 평가를 기반으로 투여 재개를 고려한다.
6) 호흡곤란
호흡곤란은 이 약을 투여 받은 환자의 28%에서 보고되었으며 환자의 4%가 3등급 이상에 해당하였다. 심부전 및 폐증후군을 포함하는 심폐조건을 제외하여 호흡곤란을 평가한다. 3등급 또는 4등급의 호흡곤란이 해소되거나 베이스라인으로 회복될 때까지 이 약의 투여를 중지하고 이익/위험 평가를 기반으로 투여 재개를 고려한다.
7) 고혈압
고혈압위기 및 고혈압성 긴급증을 포함하는 고혈압이 이 약을 투여 받은 환자에서 관찰되었다. 몇몇 증례에서는 치명적이었다. 모든 환자들에서 혈압을 정기적으로 모니터링 하여야 한다. 만일 고혈압이 적절하게 조절되지 않는다면, 이 약의 투여를 중지하고 평가한다. 이익/위험 평가를 기반으로 투여 재개를 고려한다.
8) 정맥혈전증
정맥 혈전색전증 (심부정맥혈전증 및 폐색전증을 포함)이 이 약을 투여 받은 환자에서 관찰되었다. 병용요법에서 첫 12주기에서의 정맥 혈전색전증의 발생율은 이 약 병용요법군에서 13%, 대조군에서 6% 였다. 이 약의 단독요법에서, 정맥 혈전색전증의 발생율은 2% 였다. 항응고요법이 권장되며 환자들의 기저위험, 치료요법 및 임상적 상태 평가를 기반으로 시행되어야 한다.
9) 주입반응
이 약을 투여받은 환자에서 생명을 위협하는 반응을 포함한 주입 반응이 발생하였다. 증상은 열, 오한, 관절통, 근육통, 안면홍조, 안면부종, 구토, 쇠약, 호흡곤란, 저혈압, 실신, 가슴통증 또는 협심증 이었다. 이러한 반응은 이 약의 투여 직후부터 24시간까지 발생할 수 있다. 주입반응의 발생이나 강도의 감소를 위해 이 약 투여 전에 덱사메타손을 투여한다. 환자에게 위험성 및 증상에 대한 정보를 알려야 하며 주입 반응 증상이 발생한 경우 의사에게 즉시 연락하도록 한다.
10) 혈소판감소증
이 약은 각 28일 주기 중 8일 또는 15일 정도에 혈소판 수치가 최저로 되어 혈소판감소증을 일으키고 보통 다음 주기 시작 전까지 베이스라인 수준으로 회복된다. 혈소판감소증은 이 약 임상시험 환자의 약 40%에서 보고되었다. 이 약 치료 중 혈소판 수치를 자주 모니터링 하여 적절히 용량을 감량하거나 투여를 중지해야 한다.
11) 간독성 및 간부전
이 약 투여 중 치명적인 경우를 포함한 간부전이 보고되었다 (< 1%). 이 약은 혈청 아미노전이효소를 증가시킬 수 있다. 간효소 수치를 정기적으로 모니터링하고 적절히 용량을 감량하거나 투여를 중단한다.
12) 혈전성 혈소판감소성 자반증/용혈요독증후군
이 약을 투여 받은 환자에게서 치명적인 경우를 포함한 혈전성 혈소판감소성 자반증/용혈요독증후군 (TTP/HUS)이 보고되었다. TTP/HUS의 징후 및 증상에 대해 모니터링 해야 하며, 의심되는 경우 이 약을 중단하고 평가한다. 진단결과 TTP/HUS의 가능성이 없다면 이 약 투여를 재개할 수 있다. 이전에 TTP/HUS를 경험한 환자들에게서의 이 약 투여 재개에 대한 안전성은 알려지지 않았다.
13) 가역성 후두부 뇌병증 증후군 (PRES)
이 약을 투여 받은 환자에게서 PRES가 보고되었다. 이전에 가역적 후백질 뇌병증 증후군 (RPLS)으로 알려진 가역성 후두부 뇌병증 증후군 (PRES)은 신경계질환으로 신경-방사선 영상 (MRI)을 통해 확진 되며, 고혈압과 함께 발작, 두통, 졸음증, 혼란, 실명, 의식변화, 그 밖의 시각 및 신경학적 장애를 발생시킬 수 있다. 만일 PRES가 의심될 경우 이 약 투여를 중지하고 평가해야 한다. 이전에 PRES를 경험한 환자들에서의 이 약 투여 재개에 대한 안전성은 알려지지 않았다.
14) 배태자독성
이 약은 작용기전과 동물시험 결과로 볼 때 임신한 여성에게 투여 시 태아독성을 보일 수 있다. 이 약을 임산부에 사용한 통제된 임상시험 결과는 없다. 이 약은 환자에 투여되는 권장용량에 비해 낮은 용량을 임신 중의 토끼에게 투여 시 배태자 독성을 유발하였다. 가임여성 및 남성은 이 약을 투여 받는 동안 임신을 피해야 한다. 만일 이 약물을 임신 중 사용하거나 환자가 이 약 투여 중에 임신이 발생하게 된다면, 태아에 위험성이 있음을 알아야 한다.
이상반응
키프롤리스가 단일제제로 투여된 임상시험에서 최소 20%의 환자가 빈혈, 피로, 혈소판 감소증, 구토, 발열, 혈소판 감소, 호흡곤란, 설사, 림프구 감소, 두통, 헤모글로빈 감소, 기침, 말초부종 등 가장 빈번하게 발생되는 이상반응을 전 등급에 걸쳐 경험했다.
키프롤리스가 병용 투여된 임상시험에서 최소 20%의 환자가 림프구 감소, 절대 호중구 수 감소, 인 수치 하강, 빈혈, 호중구 감소증, 총 백혈구 수 감소, 혈소판 감소, 설사, 피로, 혈소판 감소증, 발열, 근경련, 기침, 상기도 감염, 헤모글로빈 감소, 저칼륨혈증 등 가장 빈번하게 발생되는 이상반응을 전 등급에 걸쳐 경험했다.
참고문헌
1. Jakubowiak A. Management Strategies for Relapsed/Refractory Multiple Myeloma: Current Clinical Perspectives. Seminars in Hematology. 2012; 49(3)(1),S16-S32.
2. GLOBCAN 2012, Global Prevalence and Incidence, available at http://globocan.iarc.fr/old/summary_table_pop_prev.asp?selection=224900&title=World&sex=0&window=1&sort=0&submit=%C2%A0Execute%C2%A0, accessed on March 9, 2015.
3. American Cancer Society. Multiple myeloma. http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003121-pdf.pdf. Accessed on: October 30, 2015.
4. Palumbo A and Anderson K, Multiple myeloma, N Engl J Med, 2011;364:1046–60
5. National Health Insurance Statistical Yearbook, 2013; p.624
6. Stewart KA, Rajkumar VS, Dimopoulos MA, et al. Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone for Relapsed Multiple Myeloma. N Engl J Med. 2015; 372:142-152.
7. Moreau P, Richardson PG, Cavo M, et al. Proteasome Inhibitors in Multiple Myeloma: 10 Years Later. Blood. 2012; 120(5):947-959.
8. Kyprolis® [package insert]. Thousand Oaks, CA: Amgen; 2015.
9. Kortuem KM and Stewart AK. Carfilzomib. Blood. 2012; 121(6):893-897.
